توسعه فرآیند در صنعت داروسازی: راهنمای تولید دوز جامد

تبلتی که در مقیاس آزمایشگاهی بی عیب و نقص عمل می کند همیشه از انتقال به سمت تولید تجاری دوام نمی آورد. در بیشتر موارد، مشکل در خود فرمولاسیون نیست - این فرآیند است. توسعه فرآیند در صنعت داروسازی رشته ای است که دستور العمل در مقیاس آزمایشگاهی را به یک روش تولید قوی، تکرارپذیر و مقیاس پذیر تبدیل می کند.

برای اشکال دوز جامد خوراکی - قرص ها، کپسول ها و گرانول ها - توسعه فرآیند معنای بسیار مشخصی دارد. نحوه ترکیب، دانه بندی، خشک شدن، اندازه گیری، پوشش دهی و انتقال پودرهای خام بین عملیات واحد را مشخص می کند. همچنین تجهیزات، پارامترهای عملیاتی و کنترل‌هایی را تعریف می‌کند که هر دسته را ثابت نگه می‌دارد. این مقاله توضیح می‌دهد که توسعه فرآیند در عمل شامل چه چیزی است، چرا اهمیت دارد و چگونه انتخاب تجهیزات بر نتیجه تأثیر می‌گذارد.

توسعه فرآیند در تولید دارو به چه معناست

توسعه فرآیند کاری است که بین کشف دارو و تولید معمول اتفاق می افتد. در هنگام کشف، اولویت اثبات کارکرد یک مولکول است. در طول توسعه فرآیند، اولویت به اثبات این است که مولکول را می توان در مقیاس با کیفیت، بازده و هزینه قابل قبول تولید کرد.

در صنعت داروسازی، این چندین حوزه به هم مرتبط را پوشش می دهد:

• تعریف توالی عملیات واحد - برای دوز جامد، معمولاً مخلوط کردن، دانه بندی، خشک کردن، آسیاب، مخلوط نهایی و پوشش.
• انتخاب نوع و اندازه تجهیزات برای هر عملیات، از مقیاس آزمایشگاهی و آزمایشی تا مقیاس تولید.
• تنظیم محدوده عملیاتی برای پارامترهای فرآیند حیاتی مانند زمان اختلاط، نرخ افزودن مایع دانه بندی، دمای هوای ورودی و نقطه پایانی خشک کردن.
• توسعه استراتژی‌های کنترلی که فرآیند را در آن محدوده نگه می‌دارد، حتی زمانی که مقدار زیادی مواد خام متفاوت است.
• تولید داده ها و اسناد مورد نیاز برای انتقال فناوری، اعتبار سنجی و بررسی نظارتی.

توسعه اولیه فرآیند اغلب بر روی تجهیزات آزمایشگاهی یا آزمایشی انجام می شود که منعکس کننده خط تولید است. هدف این است که مشاهده کنیم که چگونه مواد به تنش های مکانیکی و حرارتی پاسخ می دهند، سپس این مشاهدات را به فرآیندی تبدیل کنیم که می تواند به صورت تکرارپذیر بر روی ماشین های در مقیاس تولید اجرا شود. هنگامی که این ترجمه به خوبی انجام شود، افزایش مقیاس به جای تمرین عیب یابی، به تمرین تاییدیه تبدیل می شود.

چرا توسعه فرآیند برای محصولات با دوز جامد اهمیت دارد؟

عواقب توسعه ضعیف فرآیند دیر ظاهر می‌شود - معمولاً در حین افزایش مقیاس یا اعتبارسنجی - و تعمیر آنها پرهزینه است. در مقابل، یک فرآیند قوی، مزایایی را ارائه می دهد که در طول چرخه عمر محصول ترکیب می شود.

کیفیت و سازگاری دسته به دسته

یک فرآیند به خوبی توسعه‌یافته، قرص‌هایی با یکنواختی محتوایی، سختی، تجزیه و رفتار انحلال تولید می‌کند. برای محصولات با دوز پایین و با قدرت بالا، ترکیب یکنواخت و دانه بندی فقط اهداف کیفیت نیستند. آنها الزامات ایمنی بیمار هستند. فرآیندی که به قضاوت اپراتور بستگی دارد تا نقاط پایانی قابل اندازه‌گیری، بین شیفت‌ها، بین دسته‌ها و به‌ویژه زمانی که تجهیزات تغییر می‌کنند، جابجا می‌شود.

مقرون به صرفه بودن و بازدهی

صنعت داروسازی به فرآیندهایی که فقط در شرایط عالی کار می کنند پاداش نمی دهد. یک فرآیند قوی، تغییرات طبیعی در خواص مواد خام و شرایط محیطی را تحمل می کند. بازده قابل قبولی تولید می کند، از دوباره کاری و دسته های رد شده اجتناب می کند و به طور قابل پیش بینی از انرژی و منابع پاکسازی استفاده می کند. تلاش برای توسعه اولیه فرآیند در کاهش خرابی دسته‌ای و انتقال سریع‌تر فناوری به سرعت برای خود هزینه می‌کند.

انطباق با مقررات و انعطاف پذیری

رگولاتورها از تولیدکنندگان انتظار دارند که فرآیندهای آنها را درک کنند، نه اینکه فقط آنها را اجرا کنند. توسعه فرآیند، منطق علمی برای پارامترها و محدوده های ارائه شده در پرونده های نظارتی ایجاد می کند. همچنین فضایی برای بهبود مستمر ایجاد می‌کند: زمانی که یک فرآیند به خوبی درک شده باشد، تغییرات را می‌توان بر اساس یک خط مبنا مشخص ارزیابی کرد، که باعث می‌شود تغییرات پس از تصویب ریسک کمتر و توجیه آن آسان‌تر شود.

مقیاس پذیری و کاهش ریسک

بسیاری از مشکلات فرآیندی که در مقیاس تولید ظاهر می شوند، در واقع با تصمیماتی که در مقیاس کوچک اتخاذ می شوند، ایجاد می شوند. انتخاب‌های اختلاط ضعیف، نقاط پایانی دانه‌بندی ناسازگار، یا شرایط نامناسب خشک‌کردن در توسعه، باعث کاهش عملکرد، جداسازی یا شکست در انحلال در مقیاس می‌شوند. توسعه فرآیند مرحله ای است که در آن این خطرات قبل از تبدیل شدن به رویدادهای تولیدی شناسایی و حذف می شوند.

عملیات واحد اصلی در توسعه فرآیند دوز جامد

برای رایج‌ترین اشکال دوز جامد در صنعت داروسازی، فرآیند تولید معمولاً از طریق همان عملیات واحد مرکزی می‌گذرد. هر عملیات دارای چندین گزینه تجهیزات است و انتخاب بین آنها به مواد، مشخصات محصول هدف و امکانات موجود بستگی دارد.

مخلوط کردن و مخلوط کردن

ترکیب اولین فرصت برای ایجاد یکنواختی محتوا است و همچنین ساده ترین مکان برای از دست دادن آن است. مخلوط های پودری در صورت استفاده نادرست می توانند بر اساس اندازه ذرات، چگالی یا شکل جدا شوند. بنابراین توسعه فرآیند نه تنها باید نوع و سرعت مخلوط کن، بلکه روش انتقال بین مخلوط کن و عملیات بعدی را نیز مشخص کند.

برای پودرهای با جریان آزاد، مخلوط‌کن‌های غلتشی مانند مخلوط‌کن‌های سطل زباله به‌طور گسترده استفاده می‌شوند، زیرا آنها ظرفیت ترکیب را با جابجایی ظروف ترکیب می‌کنند. برای فرمول های منسجم، تجهیزات اختلاط با برش بالا اغلب نقطه شروع بهتری هستند، به ویژه زمانی که میکسر دانه بندی مرطوب را نیز انجام می دهد. را عوامل کلیدی عملکرد تجهیزات اختلاط با سرعت بالا شامل سرعت نوک پروانه، پیکربندی خردکن، هندسه کاسه، و نحوه معرفی مایع است که هر کدام بر کیفیت گرانول و قوام دسته تأثیر می‌گذارند.

دانه بندی: مسیرهای مرطوب، خشک و بستر سیال

دانه بندی برای بهبود جریان، جلوگیری از جداسازی، افزایش چگالی ظاهری و ایجاد ساختاری که به خوبی فشرده می شود وجود دارد. انتخاب روش دانه بندی یکی از مهم ترین تصمیمات در توسعه فرآیند دوز جامد است.

در دانه بندی مرطوب با برش بالا، تیم توسعه فرآیند باید به سؤالات عملی پاسخ دهد: چه مقدار محلول چسب مورد نیاز است، چه مدت جرم مرطوب باید مخلوط شود، توزیع اندازه گرانول قبل از خشک شدن چگونه باید باشد، و نقطه پایانی چقدر در برابر تغییرات کوچک در افزودن مایع مقاوم است. طراحی تجهیزات در اینجا اهمیت دارد. الف دستگاه اختلاط و دانه بندی پر سرعت با پروانه و چیدمان خردکن خوش طراحی کنترل نقطه پایانی را آسان تر می کند. مختلف عواملی که بر محصولات دانه بندی اختلاط مرطوب تأثیر می گذارد در مراحل اولیه توسعه، از انتخاب کلاسور گرفته تا بارگیری کاسه، شایسته توجه هستند.

GHL High Speed Mixing Granulator Suppliers, Company به عنوان تامین کنندگان گرانول کننده اختلاط سریع GHL و شرکت گرانول کننده میکسر با سرعت بالا در چین، ZY Machinery مخلوط سفارشی با سرعت بالا را ارائه می دهد. مشاهده محصول →

در مقابل، دانه‌بندی خشک، پودر را بین رول‌های ضد چرخش فشرده می‌کند و سپس روبان‌های فشرده شده را به صورت گرانول آسیاب می‌کند. مناسب API هایی است که در حضور رطوبت یا گرما تخریب می شوند. پارامترهای حیاتی عبارتند از فشار رول، شکاف رول، نرخ تغذیه و اندازه صفحه فرز. الف فشرده ساز غلتکی برای تغذیه یکنواخت و فشار رول پایدار طراحی شده است تغییرپذیری را کاهش می دهد که کنترل دانه بندی خشک را دشوار می کند.

تامین کنندگان کمپکتور غلتکی GK، شرکت OEM/ODM - Changzhou Zhiyang Machinery Equ به عنوان تامین کنندگان غلتکی GK چین و شرکت OEM/ODM، ZY Machinery کمپکتور غلتکی GK را برای فروش ارائه می دهد، کمپکتور غلتکی GK یک ... مشاهده محصول →

دانه بندی بستر مایع دانه بندی و خشک شدن را در یک ظرف ترکیب می کند. بستر پودر با هوای گرم سیال می شود در حالی که محلول بایندر از بالا اسپری می شود. این مسیر گرانول های متخلخل با ترشوندگی خوب تولید می کند و برای محصولاتی که به ساختار ذرات بزرگتری نیاز دارند مناسب است. تفاوت این است که به توزیع جریان هوا، اندازه قطرات اسپری و رطوبت بستر حساس است. الف گرانولاتور بستر سیال چند منظوره که از پوشش و خشک کردن نیز پشتیبانی می کند به تیم های توسعه انعطاف پذیری می دهد تا چندین مسیر فرآیند را روی یک ماشین آزمایش کنند.

تامین کنندگان دستگاه گرانول و پوشش مایع بستر چند منظوره DLP، OEM/ODM C به‌عنوان تامین‌کننده دستگاه گرانول‌کننده و پوشش‌دهنده بستر مایع چندکاره DLP و شرکت OEM/ODM، ZY Machinery چند کاره DLP را ارائه می‌دهد. مشاهده محصول →

خشک کردن و آسیاب کردن

برای فرآیندهای دانه بندی مرطوب، خشک کردن نقطه ای است که بسیاری از خرابی ها از آن منشاء می گیرند. خشک شدن بیش از حد می تواند گرد و غبار و خطر جداسازی را ایجاد کند. خشک شدن کم می تواند باعث چسبندگی و جریان ضعیف شود. خشک کردن با خلاء، خشک کردن سینی، و خشک کردن بستر سیال، هر کدام ویژگی های گرانول متفاوتی را تولید می کنند. انتخاب تجهیزات و تعریف نقطه پایانی باید بر اساس داده ها باشد. برای فرآیندهایی که API به اکسیژن یا دما حساس است، داده های عملکرد و معیارهای انتخاب تجهیزات خشک کردن خلاء دارویی ارزش مطالعه را قبل از متعهد شدن به مسیر خشک کردن دارند.

آسیاب کردن و سایزبندی به دنبال خشک کردن می‌شوند تا توزیع اندازه گرانول قبل از ترکیب نهایی عادی شود. هدف ایجاد پودر ریز نیست، بلکه شکستن آگلومره ها به یک محدوده اندازه باریک است که به طور مداوم جریان یافته و فشرده می شود. نوع صفحه، سرعت روتور و نرخ تغذیه باید در توسعه مشخص شود، نه اینکه به اپراتورهای تولید واگذار شود.

ترکیب نهایی، پوشش و جابجایی مواد

ترکیب نهایی تغییرات یکنواختی جزئی را تصحیح می کند و روان کننده ها یا سایر مواد کمکی خشک را در خود جای می دهد. زمان اختلاط و شدت اختلاط باید به دقت تعریف شود - اختلاط بیش از حد می تواند اثربخشی روان کننده ها را کاهش دهد، در حالی که اختلاط کمتر منجر به مشکلات یکنواختی محتوا می شود.

پوشش لایه دیگری از پیچیدگی فرآیند را اضافه می کند. پوشش فیلم، پوشش قندی، پوشش روده ای و پوشش های عملکردی هر یک نیازمند فرآیند منحصر به فرد هستند. برای فیلم های عملکردی، یکنواختی وزن پوشش بسیار مهم است و پارامترهای فرآیند پوشش باید با همان دقت دانه بندی تایید شوند.

در نهایت، انتقال مواد بین عملیات واحد بخشی از فرآیند است. انتقال بدون گرد و غبار، تغذیه با خلاء و جابجایی ظروف از جداسازی و آلودگی متقابل جلوگیری می کند. اتوماسیون این انتقال ها همچنین خطای انسانی را که اغلب هنگام مقایسه دسته های توسعه با دسته های تولید ظاهر می شود، کاهش می دهد.

ملاحظات افزایش مقیاس: از آزمایشگاه تا تولید تجاری

افزایش مقیاس جایی است که کیفیت توسعه فرآیند واقعاً آزمایش می شود. فرآیندی که روی یک ماشین آزمایشگاهی 10 کیلوگرمی کار می‌کرد، می‌تواند هنگام انتقال به یک واحد تولیدی 300 کیلوگرمی شکست بخورد، نه به این دلیل که شیمی تغییر کرده است، بلکه به این دلیل که هندسه، انتقال حرارت و رفتار جریان پودر تغییر کرده است.

عوامل افزایش مقیاس عملی عبارتند از:

• سرعت نوک پروانه و هلی کوپتر به جای سرعت چرخشی به تنهایی.
• شباهت هندسه کاسه بین میکسرهای آزمایشگاهی و تولیدی.
• الگوهای اسپری بایندر، محل قرارگیری نازل و مدت زمان افزودن مایع.
• جریان هوای خشک کردن، بار حلال و اندازه گیری نقطه پایانی در اندازه های مختلف خشک کن.
• حجم پر شدن مخلوط کن، سرعت چرخش و تاثیر سیستم های انتقال بر یکنواختی مخلوط.

یکی دیگر از عوامل افزایش مقیاس که اغلب دست کم گرفته می شود، مهار و تمیز کردن است. محصولات با APIهای قوی یا سمی به تجهیزات ضد گرد و غبار و روش های تمیز کردن معتبر نیاز دارند. اگر تیم توسعه این محدودیت ها را تا زمان راه اندازی خط تولید نادیده بگیرد، عواقب آن می تواند شامل تغییرات گران قیمت و ثبت نام با تاخیر باشد. طراحی فرآیند با در نظر گرفتن مهار و تمیز کردن از ابتدا بسیار کارآمدتر است.

اصول انتخاب تجهیزات که از توسعه فرآیند پشتیبانی می کند

انتخاب تجهیزات یک اقدام تدارکاتی نیست. این یک فعالیت توسعه فرآیند است. تجهیزات مناسب به فرآیند انعطاف کافی برای بهینه سازی می دهد. تجهیزات نادرست محدودیت هایی را ایجاد می کند که هیچ مقدار تغییر پارامتر نمی تواند بر آنها غلبه کند.

چندین اصل راهنمای انتخاب تجهیزات صدا در توسعه فرآیند دوز جامد:

• تجهیزات را با مواد مطابقت دهید، نه برعکس. پودرهای منسجم، APIهای حساس به رطوبت و ترکیبات پرقدرت، هرکدام نیازمند تجهیزات متفاوتی هستند.
• در صورت امکان از تجهیزات چند منظوره در مراحل اولیه توسعه استفاده کنید. یک واحد بستر مایع که می تواند دانه بندی، خشک و پوشش داده شود، تعداد انتقالات را کاهش می دهد و غربالگری فرآیند را آسان تر می کند.
• اطمینان حاصل کنید که تجهیزات آزمایشگاهی و آزمایشی از نظر هندسی مشابه تجهیزات تولید هستند. این شباهت پایه و اساس مقیاس قابل پیش بینی است.
• مهار، قابلیت تمیز کردن و اتوماسیون را زودتر در نظر بگیرید. مخازن، مخلوط‌کن‌ها و گرانولاتورهایی که به سختی تمیز می‌شوند، ساعت‌ها زمان تولید و تلاش برای اعتبارسنجی مصرف می‌کنند.
• برای توسعه بعدی برنامه ریزی کنید. خطی که نمی‌تواند یک مخلوط‌کن بزرگ‌تر، یک دانه‌ساز سریع‌تر یا یک ظرف پوشش اضافی را بپذیرد، یک محدودیت توسعه فرآیند است.

برای سازمان‌های توسعه قرارداد و تولیدکنندگان به طور یکسان، توانایی ارزیابی مسیرهای دانه‌بندی مختلف، استراتژی‌های اختلاط و روش‌های خشک کردن روی تجهیزات نماینده، زمان‌بندی توسعه را کوتاه می‌کند و تعداد دسته‌های شکست خورده را کاهش می‌دهد.

نتیجه گیری

توسعه فرآیند در صنعت داروسازی یک نقطه عطف واحد نیست. این یک فعالیت مستمر است که از انتخاب نامزد از طریق اعتبار سنجی تجاری و مدیریت چرخه عمر شروع می شود. برای اشکال دوز جامد خوراکی، چالش اصلی جابجایی پودر قابل تکرار است: مخلوط کردن، دانه بندی، خشک کردن، اندازه و پردازش نهایی تحت شرایطی که در کنترل باقی می ماند.

تجهیزات مورد استفاده در توسعه، مرزهای آنچه را که فرآیند می تواند به دست آورد، مشخص می کند. یک گرانولاتور با برش بالا با یک نقطه پایانی ثابت، یک تراکم کننده غلتکی با فشار رول پایدار، و یک سیستم بستر سیال با اسپری قابل اعتماد و کنترل جریان هوا، ابزارهایی را به تیم‌های توسعه فرآیند می‌دهد تا بتوانند فرآیندهایی را ایجاد کنند که از افزایش مقیاس و بررسی نظارتی جان سالم به در ببرند. وقتی این ابزارها با مواد، مقیاس و امکانات تطبیق داده شوند، توسعه فرآیند دیگر منبع تأخیر نخواهد بود و به چیزی تبدیل می‌شود که قرار است باشد: کوتاه ترین مسیر قابل اعتماد برای یک محصول قابل تولید.